No século XV, guaranis que habitavam o leste do atual território paraguaio se deslocaram para o noroeste, atravessando a região do Chaco e escravizando e se mesclando aos chanos, que eram uma população de língua pertencente ao grupo aruaque. Se fixaram, então, no sul do atual território boliviano, nos limites do Império Inca, com o qual passaram a ter constantes conflitos. Os incas passaram a chamar depreciativamente esse povo de chiriguano, porém eles preferiam se referir a si mesmos como guaranis avás. No século XVI, com a chegada dos colonizadores europeus, alguns povos tupis, como os temiminós, os tupiniquins e os tabajaras, se aliaram aos portugueses, enquanto outros, como os potiguares, caetés e espanhóis. Porém o resultado era sempre o mesmo: destruição das aldeias indígenas, escravização, doenças trazidas pelos europeus e fuga das populações indígenas para o interior do continente e para os aldeamentos criados pelos padres jesuítas (as reduções ou missões, onde os índios eram catequizados, trabalhavam para os padres jesuítas e perdiam muito de sua cultura indígena).
Um importante fator que estimulou a escravização dos índios foi a falta de mulheres entre os europeus que chegavam à América. Com isto, o ataque a aldeias indígenas e o apresamento de índias tornou-se uma saída para a obtenção de mulheres. Os filhos dessas uniões, chamados de mamelucos, por sua vez, também tomavam parte nas expedições escravizadoras de índios em direção ao interior do continente, as chamadas "entradas e bandeiras"[8]. Os índios tupis reagiram contra essa política de escravização ou fugindo para o interior do continente ou atacando as povoações portuguesas no Brasil. Uma importante rebelião tupi contra os portugueses foi a Confederação dos Tamoios, que reuniu os tupinambás desde Cabo Frio, no atual estado brasileiro do Rio de Janeiro, até Bertioga, no atual estado brasileiro de São Paulo, de 1554 a 1567. Os tamoios (termo que vem do tupi tamuya, "velho", significando que a revolta era incentivada pelos anciões das tribos) eram liderados por Cunhambebe e, posteriormente, por Aimberê[9].
Reflexos dessa confederação puderam ser encontrados no episódio da França Antártica, quando a França tentou criar uma colônia na Baía de Guanabara e aliou-se aos índios tamoios locais. A colônia francesa acabou por ser destruída pela aliança entre portugueses e índios tupiniquins e temiminós, episódio que culminou nas fundações das cidades do Rio de Janeiro (1565) e de Niterói (1567). A Confederação dos Tamoios só veio a ser destruída totalmente em 1567, na Guerra de Cabo Frio, com o ataque português ao último reduto tamoio nessa localidade do litoral fluminense e com a morte do líder tamoio Aimberê.
No litoral brasileiro, o aumento da imigração portuguesa por causa da descoberta de ouro no Brasil no final do século XVII, a expulsão dos jesuítas (que mantinham escolas onde o tupi era o idioma usado no ensino) do Brasil e a proibição do uso do idioma tupi no Brasil pelo Marquês de Pombal (ambos em 1759) determinaram a progressiva redução da influência do tupi na região até sua substituição total pelo português como língua franca ao longo do século XVIII. No entanto, sua influência permaneceu sob a forma de um expressivo vocabulário de topônimos (Piratininga, Itaipu, Ubatuba etc.) e de nomes de animais e vegetais (jacaré, jabuti, jabuticaba etc.), bem como na forma de uma língua portuguesa com pronúncia, tempos verbais e colocações pronominais diferentes dos de Portugal.
Em 1822, o Brasil se tornou independente de Portugal. Isso fez com que a nova nação se voltasse para a cultura indígena como símbolo de sua autonomia. Uma das consequências desse surto nacionalista foi a criação do gentílico "carioca" (termo tupi que significa "casa de cascudo", "casa de branco"[15] ou "casa de carijó"[16]) para os naturais da cidade do Rio de Janeiro, em 1834 e a alteração do nome da Vila Real da Praia Grande para Niterói (outro nome tupi, significando "água escondida") em 1835. Esse interesse pela cultura indígena como símbolo do jovem país também se refletiu na literatura romântica brasileira do século XIX. O poeta brasileiro Gonçalves Dias (1823-1864) escreveu vários poemas com temática tupi, como "I-juca-pirama" (1851) e "Os Timbiras" (1857). Embora este último apresente um título equivocado, pois os timbiras pertencem, na verdade, ao tronco linguístico macro-jê. Na obra, Gonçalves Dias descreve típicos costumes dos índios tupis, imputando-lhes erroneamente aos timbiras[17].
Ao longo do século XIX, os índios paiter-suruís emigraram da região de Cuiabá, no atual estado brasileiro de Mato Grosso, para a região do atual estado de Rondônia, fugindo do avanço da sociedade brasileira[18]. Em 1857, José de Alencar escreveu "O Guarani", clássico da literatura brasileira que tem como protagonista o índio guarani Peri (ainda que o autor, contraditoriamente, o qualifique como um índio goitacá, em outra passagem do livro[20]). Em 1865, Alencar escreveu "Iracema", na qual a protagonista era uma índia tabajara. Em 1874, lançou "Ubirajara", baseando-se em costumes tupis. O final do livro descreve uma batalha de duas tribos tupis contra uma tribo tapuia.
